Tout les oppose, mais le destin insiste. Quand Harry et Sally partagent une voiture pour rejoindre New York après leurs études, la tension est immédiate : il est cynique, elle est idéaliste. Il tente de la séduire, elle l’éconduit. Et chacun poursuit sa route. Cinq ans plus tard, ils se recroisent dans un avion. Chacun est en couple, apparemment heureux. Puis, encore cinq années passent. Cette fois, ils sont tous deux fraîchement séparés. Fragilisés, ils se retrouvent et tissent une amitié sincère, profonde, inattendue. Mais peut-on rester simplement amis quand on se comprend si bien ?